Główny / Testy

Wapń, witamina D i jej metabolity w leczeniu osteoporozy

Obecnie istnieje sporo leków, które mogą zmniejszyć negatywny wpływ glukokortykoidów (GC) na układ kostny, podczas gdy jednocześnie mniej niż 10 procent pacjentów przyjmujących GK otrzymuje odpowiednie leczenie osteoporozy. Lekarz przepisujący HA przez długi czas powinien określić strategię leczenia osteoporozy u każdego indywidualnego pacjenta. Jednocześnie należy wziąć pod uwagę następujące parametry: początkową gęstość mineralną kości (BMD), dawkę HA wymaganą do leczenia współistniejącej choroby, historii bólu pleców i / lub złamań kręgosłupa, a także wieku i płci pacjenta.

Wśród leków stosowanych w profilaktyce i leczeniu osteoporozy izolowane są leki o niskiej, średniej i wysokiej skuteczności. Celem tego przeglądu było określenie roli wapnia, natywnej witaminy D i jej aktywnych metabolitów w profilaktyce i leczeniu osteoporozy związanej z długotrwałym stosowaniem HA (osteoporoza steroidowa).

Aby uzyskać dodatni bilans wapnia, potrzebna jest pewna ilość wapnia z pożywienia. Wapń jest niezbędny do rozwoju szkieletu i szczytu masy kostnej u młodych ludzi [1]. Zmniejsza fizjologiczną utratę tkanki kostnej u kobiet w okresie menopauzy i poprawia gęstość kości w starszym wieku [2].

Istnieje niewielka ilość pracy nad wpływem wapnia na indukowaną glukokortykoidami utratę kości. Trudno jest ocenić efekt prostego uzupełniania niedoboru wapnia, ponieważ pacjenci przyjmujący GK różnią się znacząco między sobą ilością wapnia i witaminy D przyjmowanych w pożywieniu, poziomem wchłaniania wapnia w jelicie, zależnością od wieku, metabolizmu kostnego.

W prospektywnym niekontrolowanym badaniu z udziałem 13 pacjentów z astmą oskrzelową, którzy otrzymywali 15 mg prednizolonu na dobę, już dwa miesiące później, podczas przyjmowania 1000 mg wapnia dziennie wykryto znaczny spadek wydalania hydroksyproliny z moczem [3]. Wapń może prawdopodobnie hamować resorpcję kości, która wzrasta wraz z umiarkowaną wtórną nadczynnością przytarczyc, która występuje na tle długotrwałego podawania HA. Można się spodziewać długotrwałego pozytywnego wpływu wapnia na BMD, ale w tym badaniu nie mierzono.

Istnieją wyniki kilku prospektywnych badań, w których mierzono BMD, a preparaty wapnia podawano w grupie kontrolnej. W Savbrook c co. [4], na przykład u 29 pacjentów, którzy otrzymali tylko 1000 mg wapnia, utrata BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa wyniosła 4,3%, a w szyjce kości udowej 2,9% po roku leczenia. W dwóch badaniach przeprowadzonych przez 1 rok, z osteoporozą związaną z długotrwałym stosowaniem glikokortykoidów, etidronian podawano sporadycznie, a grupa kontrolna otrzymywała placebo (4 razy w roku przez 14 dni) lub wapń (500 mg na dobę przez 76 dni ). W pierwszym badaniu zaobserwowano niewielki wzrost BMD w grupie pacjentów otrzymujących etidronian i zmniejszenie mineralnej gęstości kości w grupie pacjentów, którzy otrzymywali wapń (średnio 3,2 procent w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i 1,7 procent w szyi kości udowej) [ 5]. W drugim badaniu pacjenci otrzymujący wapń również odnotowali spadek BMD o 2,8 i 2,6 procent odpowiednio w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i szyjce kości udowej [6].

Pomimo wyników badań, które potwierdziły zmniejszenie resorpcji kości podczas przyjmowania wapnia [3], uważamy, że przyjmowanie 500-1000 mg wapnia dziennie nie jest w stanie zapobiec utracie kości podczas leczenia HA.

Wapń w połączeniu z witaminą D

W pilotażowym badaniu przeprowadzonym przez Hahna i wsp. [7,8] przy osteoporozie steroidowej stosowano kombinację wapnia z natywną witaminą D lub jej hydroksylowanym metabolitem. Przez dwie dekady uważano, że ta kombinacja jest skuteczna w osteoporozie steroidowej. W tych badaniach BMD, mierzone promieniem, było istotnie wyższe u osób, które otrzymały takie leczenie medyczne niż u nieleczonych pacjentów. Dawka cholekalcyferolu była dość wysoka i wyniosła 50 000 jm 3 razy w tygodniu w pierwszym badaniu [7]. W drugim badaniu pacjenci otrzymali 40100 μg 25-hydroksywitaminy D [8]. W każdej z tych prac podawano pacjentom 500 mg wapnia dziennie.

W dalszych badaniach z zastosowaniem różnych dawek wapnia w połączeniu z witaminą D, pozytywny wpływ tego połączenia na osteoporozę nie został potwierdzony [912]. Wystąpił jedynie niewielki wzrost BMD lub niewielka różnica w gęstości kości między grupą pacjentów, którzy otrzymywali wapń w połączeniu z witaminą D i grupą kontrolną. W różnych badaniach z użyciem 500 mg wapnia i 400 jm witaminy D jako placebo, nie było również statystycznie istotnych różnic w BMD.

Trzyletnie, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie, w którym 62 pacjentów, którzy byli poddawani terapii sterydowej przez 1 miesiąc do czasu jej rozpoczęcia, można uznać za najistotniejsze spośród takich prac. Połowa z nich otrzymywała 50 000 IU witaminy D na tydzień w połączeniu z 1000 mg wapnia dziennie, druga połowa przyjmowała placebo.

Autorzy uważają, że podawanie wapnia w połączeniu z witaminą D może zapobiegać utracie masy kostnej na samym początku leczenia HA i jest nieskuteczne w leczeniu już rozwiniętej osteoporozy steroidowej [16]. Uważa się, że umiarkowany wpływ wapnia w połączeniu z witaminą D podczas pierwszego roku leczenia obserwuje się u osób z niedoborem witaminy D. Stosując metaanalizę jedenastu badań, stwierdzono, że połączenie wapnia z witaminą D jest bardziej skuteczne w leczeniu osteoporozy steroidowej niż podawanie samego wapnia lub w ogóle nieobecność [17]. Problem polega na tym, że tę metaanalizę przeprowadzono w 11 badaniach, z których sześciu otrzymywało natywną witaminę D oraz pięć aktywnych metabolitów.

Tak więc obecnie nie ma wyraźnych dowodów na to, że natywna witamina D (nawet przy dość wysokich dawkach 50 000 jm na tydzień lub 7143 jm na dzień) w połączeniu z 5001,000 mg pierwiastkowego wapnia może zapobiec utracie kości na początku leczenia za pomocą HA lub znacząco zwiększenie BMD u osób z osteoporozą steroidową [18]. Co więcej, nie ma oczywistych dowodów na to, że wątrobowy metabolit 25hydroksywitamina D ma jakiekolwiek zalety w stosunku do natywnej witaminy D.

Aktywne metabolity witaminy D

Kalcidiol (25hydroksywitamina D) ulega hydroksylacji w nerce w pozycji 1 i przekształca się w 1,25-dihydroksywitaminę D (kalcytriol), najbardziej aktywny metabolit, który można uznać za hormon. Alfacalcidol jest prolekiem, prekursorem kalcytriolu, zamienia się w kalcytriol, przechodząc przez wątrobę. Oznacza to, że po podaniu doustnym alfakalcydol (w przeciwieństwie do kalcytriolu) nie może natychmiast skontaktować się z receptorami w jelicie, działa wolniej, co zmniejsza ryzyko hiperkalcemii. W przypadku osteoporozy średnia terapeutyczna dawka kalcytriolu wynosi 0,5 μg na dzień, alfakalcydol 1,0 μg na dobę.

Wykonalność stosowania metabolitów witaminy D.

Aktywne metabolity witaminy D wpływają na dwa główne ogniwa mechanizmu rozwoju osteoporozy steroidowej. Po pierwsze, zwiększają wchłanianie wapnia w jelitach. W badaniu obejmującym 20 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 515 mg prednizolonu na dobę, mierzono wchłanianie wapnia w jelicie przed i po leczeniu alfakalcydolem lub kalcytriolem [19]. Oba aktywne metabolity powodowały znaczny wzrost wchłaniania wapnia w jelicie i wydalanie tego pierwiastka z moczem. Zwiększone wchłanianie wapnia w jelicie doprowadziło do zmniejszenia wtórnej nadczynności przytarczyc i normalizacji resorpcji kości [20]. Po drugie, aktywne 1a-hydroksylowane metabolity witaminy D mają bezpośredni stymulujący wpływ na osteoblasty [21]. Specyficzne, bardzo czułe receptory dla 1,25 hydroksywitaminy D wykryto na ludzkich komórkach podobnych do osteoblastów Zgodnie z domniemanym anabolicznym działaniem aktywnych Dmetabolitów, prednizon i kalcytriol mają przeciwny wpływ na poziomy osteokalcyny w surowicy.

Tak więc, możliwość wykorzystania metabolitów witaminy D jest następująca:

1. Aktywne metabolity witaminy D mają działanie antyresorpcyjne, zmniejszając metabolizm kości i utratę masy kostnej u pacjentów otrzymujących GK.

2. Aktywne metabolity witaminy D stymulują osteoblasty, co w pewnym stopniu może zmniejszyć kataboliczny wpływ HA na układ kostny.

3. Alfakalcydol i kalcytriol mają również właściwości przeciwzapalne i immunomodulacyjne, co czyni je istotnymi w leczeniu pacjentów otrzymujących HA.

Doświadczenie z kalcytriolem w praktyce klinicznej

Pierwsze podwójnie ślepe, randomizowane badanie skuteczności kalcytriolu u 23 pacjentów z reumatyzmem przeprowadzono w 1984 roku. Pacjenci ci otrzymywali 0,4 μg kalcytriolu w połączeniu z 500 mg wapnia dziennie, grupa kontrolna otrzymywała jedynie wapń. Nie było statystycznie istotnych różnic w BMD między grupami trzonu lub radialnej kościowej przynasady w ciągu 18 miesięcy obserwacji [24]. Być może było to spowodowane faktem, że BMD zmierzono w warstwie korowej promienia i pacjenci otrzymali dość niską dawkę kalcytriolu.

Dalsze badania na dużą skalę skuteczności kalcytriolu w osteoporozie steroidowej zostały przeprowadzone przez Sambrook et al. [4] u 92 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Średnia dzienna dawka kalcytriolu w tym badaniu wynosiła 0,6 μg, lek podawano w połączeniu z 1000 mg wapnia. Po 1 roku leczenia mierzono BMD kręgosłupa lędźwiowego u pacjentów. U osób, które przyjmowały kalcytriol w połączeniu z wapniem, stan tkanki kostnej znacznie się poprawił w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymywała tylko wapń. Podczas stosowania kalcytriolu w skojarzeniu z kalcytoniną nie było istotnych zmian w porównaniu z użyciem samego kalcytriolu.

W otwartym niekontrolowanego dwuletnim badaniu 90 pacjentów z przeszczepem wątroby, którzy otrzymali leczenie HA i inne środki immunosupresyjne, celem 0,5 mikrograma kalcytriolu w połączeniu z 500 mg wapnia prowadziło do niewielkiego wzrostu BMD kręgów lędźwiowych i szyjki kości udowej, [25]. U 58 pacjentów po transplantacji serca lub płuc stwierdzono zmniejszenie utraty masy kostnej podczas podawania 0,50 75 0,75 μg kalcytriolu [26].

Doświadczenie w stosowaniu alfakalcydolu w praktyce klinicznej

W większości krajów kalcytriol stosuje się w zapobieganiu i leczeniu osteodystrofii nerek, natomiast alfakalcydol stosuje się w leczeniu osteoporozy. Alfakalcydol był stosowany w większości badań nad osteoporozą steroidową od 1980 r. [2732] u pacjentów z astmą oskrzelową, układowym toczniem rumieniowatym, po przeszczepie nerki lub serca. Miał pozytywny wpływ na IPC. niemniej jednak badania te nie dostarczyły wyraźnego rozróżnienia w stosowaniu alfakalcydolu: kiedy został przepisany w celu zapobiegania utracie masy kostnej na samym początku podawania HA i kiedy był już stosowany w leczeniu osteoporozy steroidowej. Prospektywnego badania z 41 pacjentów z różnymi chorobami związanymi (reumatoidalne zapalenie stawów, układowy toczeń rumieniowaty, astma oskrzelowa), któremu przypisano dawki alfakalcidol 0,251,0 g w połączeniu z wapniem, na rok od początku terapii nie wykazały, że spadek gęstości mineralnej kości w odcinku lędźwiowym kręgosłup wynosił 4,4% u pacjentów przyjmujących wapń, a tylko 0,5% w grupie przyjmującej alfakalcydol.

Ostatnio opublikowano wyniki dużego, prospektywnego, kontrolowanego placebo badania, którego celem była ocena skuteczności alfakalcydolu w zapobieganiu utracie masy kostnej podczas przyjmowania wysokich dawek HA [34]. Badaniem objęto 145 pacjentów, którzy otrzymywali HA w dawce początkowej większej niż 30 mg na dobę przez nie więcej niż 15 dni przed rozpoczęciem badania. Na 24 miesiące przed rozpoczęciem leczenia steroidami pacjenci zostali podzieleni na grupy, z których jedna miała otrzymać alfakalcydol w dawce 1 mg, a druga placebo przez 12 miesięcy. Pacjenci w obu grupach otrzymywali dziennie 405 mg wapnia pierwiastkowego. Średni wiek pacjentów wynosił 57 lat, stosunek mężczyzn do kobiet wyniósł 39:61 procent. Średnia dawka prednizonu wynosiła odpowiednio 46,6 i 43,6 mg / dobę w obu grupach. Spośród 107 pacjentów włączonych do badania tylko siedemdziesiąt jeden (38, którzy zażyli alfakalcydol i 33, którzy otrzymali placebo) początkowo mieli badania BMD w odcinku lędźwiowym, po 3, 6 i 12 miesiącach. Po 6 miesiącach BMD zmniejszyło się o 2,11% w grupie przyjmującej alfakalcydol i o 4% w grupie przyjmującej placebo.

Pomimo wysokiej dawki początkowej prednizolonu, przyjmowanie 1 μg alfakalcydolu w połączeniu z wapniem przez 1 rok zapobiega utracie kości. Autorzy doszli do wniosku, że alfakalcydol jest skutecznym i bezpiecznym sposobem zapobiegania utracie kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa spowodowanej przyjmowaniem glukokortykosteroidów. Przy długotrwałym stosowaniu alfakalcydolu nie występują poważne działania niepożądane, na przykład hiperkalciuria.

Porównanie natywnej witaminy D i aktywnego metabolitu witaminy D.

Wcześniej często dyskutowano na temat tego, co należy stosować u pacjentów z prawidłową czynnością nerek: drogie aktywne metabolity witaminy D lub tania natywna witamina D. Natywna witamina D jest wskazana dla osób z niedoborem tej witaminy. Szczególnie skuteczne jest jego wykorzystanie w populacji osób starszych. Kompensacja niedoboru witaminy D nie jest leczeniem medycznym, ale zaleceniem dietetycznym. W przypadku przyjmowania doustnego z natywną witaminą D poziom kalcytriolu nigdy nie przekracza górnej granicy normy, ponieważ konwersja 25ON witaminy D w nerkach do aktywnego hormonu 1,25 (OH)2Witamina D jest regulowana przez mechanizm negatywnego sprzężenia zwrotnego. Oznacza to, że jeśli pacjent nie ma niedoboru witaminy D, efekt w leczeniu można uzyskać tylko przy użyciu aktywnych metabolitów witaminy D.

Francis i wsp. [36] badali wpływ 0,5 μg alfakalcydolu i 500-1000 IU witaminy D.2 na temat wchłaniania wapnia w jelitach i przebudowy kości u 49 kobiet po menopauzie cierpiących na osteoporozę (średni wiek 69 lat). Po 3 miesiącach leczenia alfakalcydolem zaobserwowano wzrost frakcji wchłaniania 45 Ca (str

Preparaty witaminy D do osteoporozy

Preparaty witaminy D mają wielopłaszczyznowy efekt. Preparaty witaminy D biorą udział w regulacji metabolizmu wapnia i fosforu, a także w procesie tworzenia kości.

Jaki jest mechanizm działania tych preparatów witaminy D? Przede wszystkim wpływają na wchłanianie wapnia w jelicie, zwiększając tym samym jego stężenie we krwi. Suplementy witaminy D stymulują również pracę osteoblastów (komórek budowy kości), poprawiając mineralizację kości.

Po spożyciu, witamina D jest metabolizowana, tj. Jest przekształcana w inne substancje. Te metabolity są aktywne, tj. Mają zdolność wywierania określonego działania. Aktywne metabolity preparatów witaminy D obejmują kalcytriol i alfakalcydol. Substancje te mogą niezależnie działać w postaci preparatów witaminy D.

Wysoki poziom kalcytriolu aktywuje aktywność alfakalcydolu, a on z kolei jest głównym uczestnikiem procesu gojenia się mikrozłamań, tworzenia się mikromolwy, co zwiększa gęstość i wytrzymałość tkanki kostnej.

Preparaty witaminy D stosuje się zarówno w celach terapeutycznych, jak i profilaktycznych.

Obecnie istnieją 3 grupy leków:

  1. witaminy naturalne - witamina D2 (ergokalcyferol) i witamina D3 (cholekalcyferol)
  2. Analogi witaminy D - tahystyna, są stosowane głównie przy niskiej zawartości wapnia we krwi
  3. aktywne metabolity witaminy D - kalcytriolu i alfakalcydolu

Przegląd głównych preparatów witaminy D.

Ergokalcyferol

Ergokalcyferol jest jednym z pierwszych preparatów witaminy D, który był stosowany w leczeniu osteoporozy. Ponadto jest aktywnie stosowany w leczeniu krzywicy u dzieci i osteomalacji.

W pierwszych 5-10 latach od wystąpienia menopauzy, niepraktyczne jest przepisywanie preparatów witaminy D, ponieważ rozwój osteoporozy w tej kategorii występuje w wyniku spadku i niedoboru estrogenu.

W rezultacie, badania wykazały, że powołanie małe dawki witaminy D2 kobiet w tej grupie (400 IU D2 i 2 g wapnia), w ciągu 4 miesięcy, a nie tylko na zmniejszenie niszczenia kości, w powołaniu wysokich dawkach (50000 IU) w roku zmniejsza niszczenie, ale także zmniejsza szybkość tworzenia kości.

Dlatego taki lek jest dobrze przepisany na starczą (starczą) osteoporozę. Udowodniono, że jego stosowanie u osób w wieku powyżej 75 lat zmniejsza częstość złamań.

Witamina D2 wraz z preparatami wapnia, o których wspominałem w poprzednim artykule, są częściej stosowane w profilaktyce osteoporozy.

Amerykańska Narodowa Fundacja Badań nad Osteoporozą opracowała zalecenia dotyczące stosowania preparatów witaminy D, które są akceptowane w naszym kraju.

  • Do mianowania preparatów witaminy D i wapnia nie wymaga określenia gęstości mineralnej kości (BMD).
  • Jako środek zapobiegawczy są one opłacalne u kobiet z prawidłową BMD.
  • Powołanie ich szczególnie skutecznych w wieku starszym i starczym, którzy mają predyspozycje do niedoboru witaminy D.
  • Przyjmując leki zawierające witaminę D i wapń, ryzyko złamań zmniejsza się o co najmniej 10%.
  • Bez względu na przyjmowanie innych leków przeciwzapalnych, wapń i witamina D nie powinny mieć deficytu pokarmowego.

Przeciwwskazania do powołania witaminy D2 to:

  1. hiperkalcemia (podwyższone stężenie wapnia we krwi)
  2. aktywne formy gruźlicy płuc
  3. choroby przewodu pokarmowego (wrzód żołądka i wrzód dwunastnicy)
  4. ostre i przewlekłe choroby wątroby i nerek

Przeciwwskazania do powołania witaminy D3 to:

  1. niewydolność nerek
  2. szpiczak
  3. przerzuty do kości
  4. sarkoidoza
  5. przedawkowanie witaminy D3
  6. osteoporoza, która jest spowodowana unieruchomieniem (odlew gipsowy)
  7. kamienie nerkowe
  8. zwiększone wydalanie wapnia z moczem

Aktywne metabolity witaminy D

Niektórzy badacze uważają, że skuteczność natywnych preparatów witaminy D jest zbyt niska, dlatego preferują aktywne metabolity witaminy D.

Jednak leki te mają tak zwany efekt zależny od dawki. Im większa dawka leku, tym wyraźniejszy jest wzrost masy kostnej (do 11%). Ale jest to jeszcze mniej wyraźne niż w przypadku rodzimych preparatów witaminy D.

Po odstawieniu aktywnych metabolitów następuje gwałtowny spadek BMD w kręgach. Niektórzy naukowcy uważają, że te leki mają działanie przeciwbólowe.

Częstotliwość złamań podczas przyjmowania alfakalcydolu i kalcytriolu jest mniejsza, ale tylko złamania kręgosłupa, leki te nie wpływają na częstość złamań szyjki kości udowej, w przeciwieństwie do leków D3 i D2. Ale jeśli porównamy alfakalcydol i kalcytriol ze sobą, to, zgodnie z zapobieganiem złamaniom, kalcytriol jest gorszy od alfakalcydolu.

Wskazania do leczenia aktywnych metabolitów witaminy D:

  1. osteodystrofia nerek
  2. osteoporoza ze zmniejszeniem wchłaniania wapnia w jelicie
  3. starcza osteoporoza
  4. hipoinsolation (brak światła słonecznego)
  5. osteoporoza z cukrzycą
  6. chirurgiczne leczenie nadczynności przytarczyc
  7. krzywica

Przeciwwskazania do stosowania tych leków:

  1. wysoki poziom wapnia we krwi
  2. wysoki poziom magnezu we krwi
  3. podwyższony poziom fosforu we krwi (z wyjątkiem stanu spowodowanego nadczynnością przytarczyc)
  4. przedawkowanie witaminy D.

Początkowa dzienna dawka kalcytriolu wynosi 0,25 μg, może być zwiększona do 0,5-1,0 μg dziennie po stabilizacji zjonizowanego wapnia we krwi. Lek przepisywany jest 2 razy dziennie.

Alfacalcidol podaje się 1 raz dziennie, ale jeśli dzienna dawka przekracza 0,5 μg, to jest podzielona na 2 dawki. Początkowa dawka jest podobna do kalcytriolu.

Leczenie czynnymi metabolitami wymaga stałego monitorowania wapnia w moczu, fosforu we krwi i wapnia.

Wraz ze wzrostem stężenia wapnia we krwi powyżej 0,75 mmol / l konieczne jest przerwanie kursu przez 1-1,5 tygodnia, a następnie rozpoczęcie nowego kursu ze zmniejszoną dawką.

Przy stabilizacji wskaźników kontrola wapnia, fosforu i magnezu powinna być przeprowadzona co najmniej 1 raz w ciągu 3 miesięcy, kreatynina we krwi - 1 raz w ciągu 2-3 miesięcy, ALT, AST, fosfataza alkaliczna - 1 raz na pół roku.

W następnym artykule będę nadal mówić o lekach stosowanych w leczeniu osteoporozy, a dokładniej o takiej grupie jak bisfosfoniany.

Z ciepłem i troską, endokrynolog Dilyara Lebiediewa

Aktywne metabolity witaminy D w leczeniu różnych postaci osteoporozy

Podsumowanie Zgodnie z definicją WHO, osteoporoza jest ogólnoustrojową chorobą metaboliczną szkieletu charakteryzującą się zmniejszeniem masy kostnej i upośledzoną mikroarchitekturą tkanki kostnej, co z kolei prowadzi do wzrostu kruchości kości i tendencji do złamań. Tak więc, osteoporoza jest chorobą strukturalną, w której na tle braku tworzenia kości dochodzi do jej większego zniszczenia.

Tkanka kostna jest metabolicznie aktywnym, stale aktualizowanym systemem. W ciągu życia człowieka ciągle pojawiają się w nim cykle przebudowy, zapewniane przez dwa główne procesy: niszczenie starej kości (resorpcja kości), której towarzyszy niszczenie i usuwanie zarówno substancji mineralnej, jak i matrycy organicznej, a następnie tworzenie nowej kości, która polega na syntezie nowej matrycy kostnej. i jego mineralizacja.

Brak równowagi pomiędzy procesami przebudowy kości (dominacja resorpcji kości nad tworzeniem kości) jest centralnym ogniwem w patogenezie osteoporozy. Uważa się, że ten brak równowagi odzwierciedla naruszenie podstawowych mechanizmów systemowej hormonalnej i lokalnej (cytokina) regulacji aktywności komórek kostnych u osób predysponowanych genetycznie. W warunkach progresywnego niedoboru estrogenów w okresie przed- i szczególnie po menopauzie u kobiet, somato-andropauzie u mężczyzn, zaburzeniu metabolizmu wapnia w odpowiedzi na niedobór witaminy D i wtórnej nadczynności przytarczyc u pacjentów w podeszłym wieku i starszych, spadku produkcji osteoprotegeryny, proces resorpcji kości jest aktywowany, a tworzenie nowej kości jest znacznie zahamowane i opóźnione.

Według danych Światowej Organizacji Zdrowia, osteoporoza zajmuje 4. miejsce pod względem rozpowszechnienia wśród niezakaźnych patologii po chorobach układu sercowo-naczyniowego, patologii onkologicznej i cukrzycy. Osteoporoza powoduje złamania. Dlatego złamanie osteoporotyczne występuje u co 3 kobiety i co 8 mężczyzn w wieku powyżej 50 lat [1]. Osteoporozę w okresie pomenopauzalnym obserwuje się u ≈30% kobiet, a osteopenia - u prawie połowy. W przypadku kobiety w wieku 50 lat ryzyko złamania trzonu kręgu wynosi 15,5%, szyjki kości udowej 17,5%, kości nadgarstka 16,0% [2]. U osób w podeszłym wieku osteoporoza powoduje prawie wszystkie złamania biodra, a ta lokalizacja złamań ma najbardziej dramatyczne konsekwencje, ponieważ co piąty pacjent umiera w ciągu najbliższych 6 miesięcy, a co trzeci pacjent wymaga opieki długoterminowej [3].

Biorąc pod uwagę te nie zachęcające statystyki, bardzo ważne jest zorganizowanie odpowiednich środków zapobiegawczych. W tym kontekście istotną determinantą w zapobieganiu osteoporozie jest szczytowa masa bezwładności, którą osiąga się w wieku 20-30 lat. Tak więc wzrost masy kostnej o 10% opóźnia pojawienie się osteoporozy średnio o 13 lat. Jednocześnie, w celu późniejszego zdrowego starzenia się tkanki kostnej, która rozpoczyna się w wieku około 40 lat, konieczne jest utrzymanie aktywnego stylu życia, zapewnienie zrównoważonej diety i dbanie o zdrowie układu hormonalnego.

Rozpoznanie osteoporozy opiera się na określeniu gęstości mineralnej kości (BMD) za pomocą kryterium T w jednostkach SD. Ponieważ jako wariant normy fluktuacje tego wskaźnika wahają się od +1,0 do -1,0, osteopenia i przedkliniczna osteoporoza są określane, jeśli wartości BMD mieszczą się w zakresie -1,0... -2,5, a sama osteoporoza w T Criterion ®, opracowany przez WHO. Zasada metodologii FRAX ® opiera się na stworzeniu indywidualnego modelu dla każdej osoby, w oparciu o dostępne czynniki ryzyka i dane dotyczące BMD szyjki kości udowej. Metoda zapewnia ilościową ocenę całkowitego ryzyka w oparciu o matematyczną analizę istniejących czynników ryzyka osteoporozy. Wprowadzenie techniki FRAX ® pozwala, bez densytometrii kości, wykryć większą liczbę pacjentów potrzebujących leczenia i środków zapobiegawczych. Aby potwierdzić to założenie, badanie to zostało zaplanowane dla osób pracujących.

Należy zauważyć, że grupa ryzyka złamań obejmuje pacjentów, których BMD wynosi -1,5 SD, ryzyko złamań pozostaje niskie, ale wymagają one odpowiedniej profilaktyki osteoporozy.

W praktyce ⅓ kobiety rozwijają osteoporozę w okresie po menopauzie i tylko ⅓ z nich jest zdiagnozowanych. Tylko ⅓ pacjenci ze zdiagnozowaną osteoporozą przepisują odpowiednią terapię, która obejmuje tylko ich [4-7].

Głównym celem w leczeniu osteoporozy jest zapobieganie powstawaniu złamań, co zapewnia poprawa jakości tkanki kostnej, zwiększenie BMD i zapobieganie upadkom. W tym kontekście ważnym celem wczesnego diagnozowania i leczenia osteoporozy jest zapobieganie pierwszemu złamaniu osteoporotycznemu, a tym samym zapobieganie kaskadzie osteoporotycznej. Kaskada osteoporotyczna zakłada w pierwszym etapie złamanie przedramienia, które zwiększa prawdopodobieństwo złamania kręgu o 2 razy, co z kolei zwiększa prawdopodobieństwo złamania biodra o 5 razy. To drugie zwiększa prawdopodobieństwo śmierci o 2 razy.

Podczas leczenia pacjentów z osteoporozą po menopauzie ważne jest prowadzenie podstawowej terapii - przepisywania preparatów witaminy D i wapnia. Potrzeba ta jest podyktowana faktem, że według danych z badań około 2 na 3 kobiety z osteoporozą nie otrzymują wystarczającej ilości witaminy D [8].

Funkcjonalnym wskaźnikiem poziomu witaminy D jest stężenie 25 (OH) D - głównego krążącego metabolitu witaminy D w surowicy krwi. Niedobór witaminy D określa się w stężeniu 25 (OH) D> 30 ng / ml, a niedobór ten jest 2 razy większy niż przy stosowaniu witaminy D w połączeniu z wapniem o podobnych cechach profilu bezpieczeństwa [18]. Ponadto alfakalcydol w dawce 1 μg / dobę jest dwukrotnie skuteczniejszy w zapobieganiu złamaniom w porównaniu z witaminą D [19].

Ponadto stosowanie alfakalcydolu u osób w podeszłym wieku z niskim klirensem kreatyniny może statystycznie znacząco zmniejszyć ryzyko upadków o 71% w porównaniu z placebo [20].

Wpływ alfakalcydolu na regenerację tkanki kostnej

Różnym formom niedoboru D zawsze towarzyszy tworzenie delikatnego regeneratu, co znacznie zwiększa ryzyko braku splicingu. Powołanie alfakalcydolu w dawce 1,0 μg / dobę przyczynia się do powstania pełnego regeneratu [21]. Jednocześnie stosowanie alfakalcydolu w okresie pooperacyjnym u pacjentów ze złamaniami szyjki kości udowej w dawce 0,5-1,0 μg / dobę skraca czas hospitalizacji i poprawia wyniki leczenia [22, 23]. Alfakalcydol w dawce 1 μg / dobę podczas osteosyntezy złamań przyspiesza tworzenie się regeneratu kości, skraca czas leczenia. Grubość i BMD nowo utworzonej warstwy korowej znacznie wzrastają [21, 24].

Obiecującym obszarem stosowania alfakalcydolu jest jego zastosowanie po operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego, aby zapobiec rozwojowi niestabilności trzonu endoprotezy i przyspieszyć rehabilitację. W tym przypadku alfakalcydol ma wpływ zarówno na tkankę kostną - zmniejszając objawy osteoporozy i osteopenii, jak i na siłę mięśni zwiększającą siłę mięśni i zapobiegając upadkom. Aseptyczne zapalenie w strefie kontaktu łodygi endoprotezy z kością jest jedną z ważnych przyczyn niestabilności endoprotezy. Trwałe używanie Alpha D3-Teva (alfakalcydol) w dawce 0,5-1,0 i 0,75-1,25 μg / dobę po operacji przez 8-12 miesięcy u pacjentów z umiarkowanym i wysokim ryzykiem niestabilności endoprotezy, pozwala w 83% przypadków na uniknięcie rozwoju niestabilność i przyspiesza rehabilitację pacjentów [25].

Zastosowanie alfakalcydolu w osteodystrofii nerek

Osteodystrofia nerkowa to szereg zmian szkieletowych, które rozwijają się na tle zaburzeń metabolizmu fosforu i wapnia u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. Choroba ta występuje u 75-100% pacjentów z obniżonym klirensem kreatyniny (<60 мл/мин) [26], у 75% — с хронической болезнью почек и сниженным клиренсом креатинина (<60 мл/мин) [27]. Кроме того, течение ренальной остеодистрофии ухудшает вторичный гиперпаратиреоз, что проявляется при падении клиренса креа­тинина <40 мл/мин [28].

Upośledzenie systemowe metabolizmu kostno-mineralnego z powodu przewlekłej choroby nerek objawia się nieprawidłowościami w metabolizmie wapnia, fosforu, witaminy D lub parathormonu, metabolizmie tkanki kostnej, mineralizacji, objętości, liniowym wzroście lub jego sile, zwapnieniu naczyń lub tkanek [29].

Efekty terapeutyczne Alpha D3-Teva na tle osteopatii nerkowej polega na zwiększeniu aktywności wchłaniania wapnia w jelicie, zmniejszeniu poziomu hormonu przytarczycznego we krwi, zmniejszeniu nasilenia bólu kości i mięśni oraz normalizacji przebudowy kości poprzez zwiększenie mineralizacji kości.

Przyjmując aktywne metabolity witaminy D (alfakalcydol i kalcytriol), występuje równoważny wzrost stężenia wapnia w osoczu, podczas gdy zastosowaniu alfakalcydolu towarzyszy bardziej intensywny spadek poziomu parathormonu i skuteczne tworzenie kości [30, 31].

Alfakalcydol i bisfosfoniany w leczeniu osteoporozy

Obecnie dostępne są wyniki badań eksperymentalnych i klinicznych wskazujące na pozytywny wpływ połączenia alfakalcydolu z bisfosfonianami. Głównym celem działania bisfosfonianów jest hamowanie resorpcji kości poprzez zmniejszanie aktywności osteoklastów. Według różnych autorów oporność na bisfosfoniany występuje u 11-53% pacjentów. Oporność na bisfosfoniany można przezwyciężyć, stosując terapię skojarzoną z alfakalcydolem. Tak więc, w wyniku leczenia pacjentów z osteoporozą po menopauzie, stwierdzono, że alendronian (w dawce 70 mg / tydzień) w połączeniu z alfakalcydolem (1 μg / dzień) ma wyraźny wpływ w porównaniu z monoterapią w takich wskaźnikach, jak wzrost gęstości mineralnej trzonów kręgowych i szyjki macicy. kości udowej, zmniejszając ból kręgosłupa i ryzyko złamań [32].

Więc alfa d3-Teva (alfacalcidol) to lek wieloskładnikowy, którego celem jest zmniejszenie ryzyka złamań i zapobieganie upadkom różnego rodzaju osteoporozy.

Preparaty witaminy D: rodzaje, nazwy i wskazania do stosowania

Preparaty witaminy D są stosowane w profilaktyce i leczeniu stanów spowodowanych jej niedoborem. Są one dostępne w postaci kapsułek lub roztworu do podawania doustnego i mogą zawierać zarówno aktywne, jak i nieaktywne metabolity. Wybór leku odbywa się z uwzględnieniem celów jego stosowania, obecności powiązanych chorób. Witamina D jest częścią wielu kompleksowych suplementów dla dzieci i dorosłych, a także niektórych narzędzi do leczenia osteoporozy.

Witamina D jest substancją rozpuszczalną w tłuszczach. Jego poprzednicy wchodzą do organizmu ludzkiego z pokarmem i są wytwarzane w skórze pod działaniem promieniowania ultrafioletowego na słońcu. Do realizacji efektów biologicznych wymagane jest stopniowe przekształcanie nieaktywnych form w aktywne. Najpierw w wątrobie powstaje kalcidiol, a następnie w nerkach powstaje kalcytriol (hormon D), który może wywierać działanie fizjologiczne.

Pokarm zawiera witaminę A w postaci ergokalcyferolu (D2) i cholekalcyferolu (D3), których duża ilość znajduje się w produktach mlecznych - masło, ser, mleko, śmietana, a także żółtko jaja, wątroba wołowa i grzyby. Są bogate w różne rodzaje ryb - śledź, sum, łosoś, sardynki, tuńczyk. W zapobieganiu niedoborowi D przydatny jest olej z ryb. W skórze powstaje tylko cholekalcyferol.

Główną rolą tej witaminy jest utrzymanie równowagi fosforu i wapnia. Kalcytriol wspomaga wchłanianie wapnia w jelicie i zapobiega wyciekaniu pierwiastka śladowego z tkanki kostnej. Wpływa także na inne procesy w ciele:

  • ma działanie immunomodulujące;
  • bierze udział w odnowie włosów;
  • zmniejsza nadmierny podział komórek w chorobach proliferacyjnych skóry - łuszczycy i innych;
  • zapobiega wystąpieniu złośliwych nowotworów;
  • spowalnia postęp miażdżycy i obniża ciśnienie krwi;
  • chroni przed chorobami neurodegeneracyjnymi - choroba Alzheimera, demencja;
  • przyczynia się do prawidłowego przebiegu ciąży i rozwoju dziecka.

Codzienne zapotrzebowanie na witaminę zależy od wieku danej osoby. Zwiększa się u kobiet w czasie ciąży iu osób starszych. Wskaźniki konsumpcji D2 i D3 dla dzieci i dorosłych:

Konsekwencje niedoboru witaminy D.

Główne wskazania do powołania środków zawierających witaminę D:

  • zapobieganie hipowitaminozie;
  • leczenie stanów związanych z niedoborem kalcytriolu - krzywica, osteomalacja;
  • zapobieganie i leczenie osteoporozy.

Brak witamin jest typowy dla większości współczesnych ludzi. Niewystarczające tworzenie się pierwiastków spowodowane jest niskim spożyciem D2 i D3 z pożywieniem, naruszeniem ich wchłaniania w jelitach, nadwagą, lekami - glukokortykoidami, lekami przeciwpadaczkowymi, przeciwgrzybiczymi, przeciwretrowirusowymi, cholestyraminą. Zastosowanie garbników zmniejsza również produkcję cholekalcyferolu.

Niedobór witaminy przejawia się brakiem równowagi fosforu i wapnia. Występuje wystarczający poziom mikroelementów we krwi z powodu ich ługowania z tkanki kostnej. Proces ten zachodzi pod wpływem parathormonu, którego stężenie wzrasta. Powstaje wtórna nadczynność przytarczyc. Kości stają się mniej trwałe, u dorosłych występują objawy osteomalacji, a u dzieci objawy krzywicy. U osób starszych niedostateczne przyjmowanie witamin zwiększa ryzyko osteoporozy i związanych z nią złamań patologicznych.

Wśród leków medycznych znajdują się produkty zawierające zarówno nieaktywne formy - D2 i D3, jak i aktywne metabolity - kalcytriol i alfakalcydol. Podczas przyjmowania któregokolwiek z nich, konieczne jest wystarczające spożycie wapnia z jedzeniem lub jako część specjalnych suplementów. Witamina D jest często składnikiem kompleksów multiwitaminowych i mineralnych dla dzieci, dorosłych i kobiet w ciąży.

Do zapobiegania hipowitaminozie zaleca się leki pochodzenia naturalnego, ergokalcyferol i cholekalcyferol. Są one trudne do przedawkowania i mogą gromadzić się w tkance tłuszczowej, gdzie służą jako rezerwa do tworzenia kalcytriolu. Do leczenia stanów związanych z niedoborem witamin, pokazuje wykorzystanie funduszy, które obejmują D3.

Wydanie leków w postaci kropli. Ich dawkowanie obliczane jest w jednostkach międzynarodowych (IU) i jest dostosowywane indywidualnie. To zależy od celu spożycia, dziennego zapotrzebowania, poziomu witaminy we krwi. Średnia dawka profilaktyczna dla dzieci wynosi 1-2 krople dziennie, dla dorosłych - 1-4 krople dziennie lub 15-30 kropli raz w tygodniu.

Wypełnianie deficytu substancji odbywa się pod kontrolą parametrów laboratoryjnych. Konieczna jest konsultacja i nadzór lekarza. Początkowo stosuje się nasycające dawki (do 400 000 IU), a następnie przekazywane do konserwacji. U osób z otyłością, upośledzoną absorpcją w jelicie, można stosować do 8000 jm na dobę. Dzienna dawka dla kobiet w ciąży wynosi 800-1000 jm.

Wapń, witamina D i jej metabolity w leczeniu osteoporozy związanej z długotrwałym stosowaniem glukokortykoidów

J.D. Ring
Klinika medyczna Uniwersytetu w Kolonii, Niemcy

Obecnie istnieje sporo leków, które mogą zmniejszyć negatywny wpływ glukokortykoidów (GC) na układ kostny, podczas gdy jednocześnie mniej niż 10% pacjentów przyjmujących GK otrzymuje odpowiednie leczenie osteoporozy. Lekarz przepisujący HA przez długi czas powinien określić strategię leczenia osteoporozy u każdego indywidualnego pacjenta. Jednocześnie należy wziąć pod uwagę następujące parametry: początkową gęstość mineralną kości (BMD), dawkę HA wymaganą do leczenia współistniejącej choroby, historii bólu pleców i / lub złamań kręgosłupa, a także wieku i płci pacjenta.

Wśród leków stosowanych w profilaktyce i leczeniu osteoporozy izolowane są leki o niskiej, średniej i wysokiej skuteczności. Celem tego przeglądu było określenie roli wapnia, natywnej witaminy D i jej aktywnych metabolitów w profilaktyce i leczeniu osteoporozy związanej z długotrwałym stosowaniem HA (osteoporoza steroidowa).

Aby uzyskać dodatni bilans wapnia, potrzebna jest pewna ilość wapnia z pożywienia. Wapń jest niezbędny do rozwoju szkieletu i szczytu masy kostnej u młodych ludzi [1]. Zmniejsza fizjologiczną utratę tkanki kostnej u kobiet w okresie menopauzy i poprawia gęstość kości w starszym wieku [2].

Istnieje niewielka ilość pracy nad wpływem wapnia na indukowaną glukokortykoidami utratę kości. Trudno jest ocenić efekt prostego uzupełniania niedoboru wapnia, ponieważ pacjenci przyjmujący GK różnią się znacząco między sobą ilością wapnia i witaminy D przyjmowanych w pożywieniu, poziomem wchłaniania wapnia w jelicie, zależnością od wieku, metabolizmu kostnego.

W prospektywnym niekontrolowanym badaniu z udziałem 13 pacjentów z astmą oskrzelową, którzy otrzymywali 15 mg prednizolonu na dobę, już dwa miesiące później, podczas przyjmowania 1000 mg wapnia dziennie wykryto znaczny spadek wydalania hydroksyproliny z moczem [3]. Wapń może prawdopodobnie hamować resorpcję kości, która wzrasta wraz z umiarkowaną wtórną nadczynnością przytarczyc, która występuje na tle długotrwałego podawania HA. Można się spodziewać długotrwałego pozytywnego wpływu wapnia na BMD, ale w tym badaniu nie mierzono.

Istnieją wyniki kilku prospektywnych badań, w których mierzono BMD, a preparaty wapnia podawano w grupie kontrolnej.

Pomimo wyników badań, które potwierdziły zmniejszenie resorpcji kości podczas przyjmowania wapnia [3], uważamy, że przyjmowanie 5001000 mg wapnia dziennie nie jest w stanie zapobiec utracie kości podczas leczenia HA.

Wapń w połączeniu z witaminą D

W pilotażowym badaniu przeprowadzonym przez Hahna i wsp. [7,8] przy osteoporozie steroidowej stosowano kombinację wapnia z natywną witaminą D lub jej hydroksylowanym metabolitem. Przez dwie dekady uważano, że ta kombinacja jest skuteczna w osteoporozie steroidowej. W tych badaniach BMD, mierzone promieniem, u osób leczonych tym leczeniem było istotnie wyższe niż u nieleczonych pacjentów. Dawka cholekalcyferolu była dość wysoka i wyniosła 50 000 jm 3 razy w tygodniu w pierwszym badaniu [7]. W drugim badaniu pacjenci otrzymali 40100 μg 25-hydroksywitaminy D [8]. W każdej z tych prac podawano pacjentom 500 mg wapnia dziennie.

W dalszych badaniach z zastosowaniem różnych dawek wapnia w połączeniu z witaminą D, pozytywny wpływ tego połączenia na osteoporozę nie został potwierdzony [912]. Wystąpił jedynie niewielki wzrost BMD lub niewielka różnica w gęstości kości między grupą pacjentów, którzy otrzymywali wapń w połączeniu z witaminą D i grupą kontrolną. W różnych badaniach z użyciem 500 mg wapnia i 400 jm witaminy D jako placebo, nie było również statystycznie istotnych różnic w BMD.

Trzyletnie, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie, w którym 62 pacjentów, którzy byli poddawani terapii sterydowej przez 1 miesiąc do czasu jej rozpoczęcia, można uznać za najistotniejsze spośród takich prac.

Autorzy uważają, że podawanie wapnia w połączeniu z witaminą D może zapobiegać utracie masy kostnej na samym początku leczenia HA i jest nieskuteczne w leczeniu już rozwiniętej osteoporozy steroidowej [16]. Uważa się, że umiarkowany wpływ wapnia w połączeniu z witaminą D podczas pierwszego roku leczenia obserwuje się u osób z niedoborem witaminy D. Stosując metaanalizę jedenastu badań, stwierdzono, że połączenie wapnia z witaminą D jest bardziej skuteczne w leczeniu osteoporozy steroidowej niż podawanie samego wapnia lub w ogóle nieobecność [17]. Problem polega na tym, że tę metaanalizę przeprowadzono w 11 badaniach, z których sześciu otrzymywało natywną witaminę D oraz pięć aktywnych metabolitów.

Tak więc obecnie nie ma wyraźnych dowodów na to, że natywna witamina D (nawet przy dość wysokich dawkach 50 000 jm na tydzień lub 7143 jm na dzień) w połączeniu z 5001,000 mg pierwiastkowego wapnia może zapobiec utracie kości na początku leczenia za pomocą HA lub znacząco zwiększenie BMD u osób z osteoporozą steroidową [18]. Co więcej, nie ma oczywistych dowodów na to, że wątrobowy metabolit 25hydroksywitamina D ma jakiekolwiek zalety w stosunku do natywnej witaminy D.

Aktywne metabolity witaminy D

Kalcidiol (25hydroksywitamina D) ulega hydroksylacji w nerce w pozycji 1 i przekształca się w 1,25-dihydroksywitaminę D (kalcytriol), najbardziej aktywny metabolit, który można uznać za hormon. Alfacalcidol jest prolekiem, prekursorem kalcytriolu, zamienia się w kalcytriol, przechodząc przez wątrobę. Oznacza to, że po podaniu doustnym alfakalcydol (w przeciwieństwie do kalcytriolu) nie może natychmiast skontaktować się z receptorami w jelicie, działa wolniej, co zmniejsza ryzyko hiperkalcemii. W przypadku osteoporozy średnia terapeutyczna dawka kalcytriolu wynosi 0,5 μg na dzień, alfakalcydol 1,0 μg na dobę.

Wykonalność stosowania metabolitów witaminy D.

Aktywne metabolity witaminy D wpływają na dwa główne ogniwa mechanizmu rozwoju osteoporozy steroidowej. Po pierwsze, zwiększają wchłanianie wapnia w jelitach. W badaniu obejmującym 20 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 515 mg prednizolonu na dobę, mierzono wchłanianie wapnia w jelicie przed i po leczeniu alfakalcydolem lub kalcytriolem [19].

Tak więc, możliwość wykorzystania metabolitów witaminy D jest następująca:

1. Aktywne metabolity witaminy D mają działanie antyresorpcyjne, zmniejszając metabolizm kości i utratę masy kostnej u pacjentów otrzymujących GK.

2. Aktywne metabolity witaminy D stymulują osteoblasty, co w pewnym stopniu może zmniejszyć kataboliczny wpływ HA na układ kostny.

3. Alfakalcydol i kalcytriol mają również właściwości przeciwzapalne i immunomodulacyjne, co czyni je istotnymi w leczeniu pacjentów otrzymujących HA.

Doświadczenie z kalcytriolem w praktyce klinicznej

Pierwsze podwójnie ślepe, randomizowane badanie skuteczności kalcytriolu u 23 pacjentów z reumatyzmem przeprowadzono w 1984 roku. Pacjenci ci otrzymywali 0,4 μg kalcytriolu w połączeniu z 500 mg wapnia dziennie, grupa kontrolna otrzymywała jedynie wapń. Nie było statystycznie istotnych różnic w BMD między grupami trzonu lub radialnej kościowej przynasady w ciągu 18 miesięcy obserwacji [24]. Być może było to spowodowane faktem, że BMD zmierzono w warstwie korowej promienia i pacjenci otrzymali dość niską dawkę kalcytriolu.

Dalsze badania na dużą skalę skuteczności kalcytriolu w osteoporozie steroidowej zostały przeprowadzone przez Sambrook et al. [4] u 92 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Średnia dzienna dawka kalcytriolu w tym badaniu wynosiła 0,6 μg, lek podawano w połączeniu z 1000 mg wapnia. Po 1 roku leczenia mierzono BMD kręgosłupa lędźwiowego u pacjentów. U osób, które przyjmowały kalcytriol w połączeniu z wapniem, stan tkanki kostnej znacznie się poprawił w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymywała tylko wapń. Podczas stosowania kalcytriolu w skojarzeniu z kalcytoniną nie było istotnych zmian w porównaniu z użyciem samego kalcytriolu.

W otwartym, niekontrolowanym dwuletnim badaniu 90 pacjentów z przeszczepioną wątrobą, którzy otrzymywali leczenie HA i inną terapię immunosupresyjną, podanie 0,5 μg kalcytriolu w połączeniu z 500 mg wapnia spowodowało umiarkowany wzrost BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa i szyi uda [25].

Doświadczenie w stosowaniu alfakalcydolu w praktyce klinicznej

W większości krajów kalcytriol stosuje się w zapobieganiu i leczeniu osteodystrofii nerek, natomiast alfakalcydol stosuje się w leczeniu osteoporozy. Alfakalcydol był stosowany w większości badań nad osteoporozą steroidową od 1980 r. [2732] u pacjentów z astmą oskrzelową, układowym toczniem rumieniowatym, po przeszczepie nerki lub serca. Miał pozytywny wpływ na IPC. Jednak badania te nie dostarczyły wyraźnego rozróżnienia w stosowaniu alfakalcydolu: kiedy przepisano go w celu zapobiegania utracie masy kostnej na samym początku podawania HA i kiedy był już stosowany w leczeniu osteoporozy steroidowej. W prospektywnym badaniu obejmującym 41 pacjentów z różnymi chorobami współistniejącymi (reumatoidalnym zapaleniem stawów, układowym toczniem rumieniowatym, astmą oskrzelową), którym przepisano alfakalcydol w dawce 0.251.0 μg w połączeniu z wapniem, rok po rozpoczęciu leczenia stwierdzono, że utrata mineralnej gęstości kości w odcinku lędźwiowym kręgosłup wynosił 4,4% u pacjentów przyjmujących wapń, a tylko 0,5% w grupie alfakalcydolowej.

Ostatnio opublikowano wyniki dużego, prospektywnego, kontrolowanego placebo badania, którego celem była ocena skuteczności alfakalcydolu w zapobieganiu utracie masy kostnej podczas przyjmowania wysokich dawek HA [34]. Badaniem objęto 145 pacjentów, którzy otrzymywali HA w dawce początkowej większej niż 30 mg na dobę przez nie więcej niż 15 dni przed rozpoczęciem badania. Na 24 miesiące przed rozpoczęciem leczenia steroidami pacjenci zostali podzieleni na grupy, z których jedna miała otrzymać alfakalcydol w dawce 1 mg, a druga placebo przez 12 miesięcy. Pacjenci w obu grupach otrzymywali dziennie 405 mg wapnia pierwiastkowego. Średni wiek pacjentów wynosił 57 lat, stosunek mężczyzn do kobiet wyniósł 39: 61%. Średnia dawka prednizonu wynosiła odpowiednio 46,6 i 43,6 mg / dobę w obu grupach. Spośród 107 pacjentów włączonych do badania tylko siedemdziesiąt jeden (38, którzy zażyli alfakalcydol i 33, którzy otrzymali placebo) początkowo mieli badania BMD w odcinku lędźwiowym, po 3, 6 i 12 miesiącach. Po 6 miesiącach BMD zmniejszyło się o 2,11% w grupie alfakalcydolowej io 4% w grupie placebo. Rysunek 1 pokazuje dynamikę IPC odcinka lędźwiowego kręgosłupa 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Ryc. 1. Dynamika IPC odcinka lędźwiowego kręgosłupa po leczeniu alfakalcydolem lub placebo u pacjentów, którzy otrzymywali długoterminowe wysokie dawki HA

Pomimo wysokiej dawki początkowej prednizolonu, przyjmowanie 1 μg alfakalcydolu w połączeniu z wapniem przez 1 rok zapobiega utracie kości. Autorzy doszli do wniosku, że alfakalcydol jest skutecznym i bezpiecznym sposobem zapobiegania utracie kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa spowodowanej przyjmowaniem glukokortykosteroidów. Przy długotrwałym stosowaniu alfakalcydolu nie występują poważne działania niepożądane, na przykład hiperkalciuria.

Porównanie natywnej witaminy D i aktywnego metabolitu witaminy D.

Wcześniej często dyskutowano na temat tego, co należy stosować u pacjentów z prawidłową czynnością nerek: drogie aktywne metabolity witaminy D lub tania natywna witamina D. Natywna witamina D jest wskazana dla osób z niedoborem tej witaminy. Szczególnie skuteczne jest jego wykorzystanie w populacji osób starszych. Kompensacja niedoboru witaminy D nie jest leczeniem, ale zaleceniem dietetycznym. Podczas przyjmowania doustnego natywnej witaminy D poziom kalcytriolu nigdy nie przekracza górnej granicy normy, ponieważ konwersja 25ON witaminy D w nerkach do aktywnego hormonu 1,25 (OH) 2 witaminy D jest regulowana przez mechanizm negatywnego sprzężenia zwrotnego. Oznacza to, że jeśli pacjent nie ma niedoboru witaminy D, efekt w leczeniu można uzyskać tylko przy użyciu aktywnych metabolitów witaminy D.

Francis i wsp. [36] badali wpływ 0,5 μg alfakalcydolu i 5001,000 IU witaminy D2 na wchłanianie wapnia w jelitach i przebudowę kości u 49 kobiet po menopauzie cierpiących na osteoporozę (średni wiek 69 lat). Po 3 miesiącach leczenia alfakalcydolem zaobserwowano wzrost frakcji wchłaniania 45 Ca (str

Kliniczne zastosowanie witaminy D i jej aktywnych metabolitów

  • SŁOWA KLUCZOWE: witamina D, alfakalcydol, kalcytriol, choroby szkieletowe, homeostaza wapnia, metabolizm wapnia

Liczba publikacji naukowych na temat witaminy D stale rośnie. Wynika to ze struktury chemicznej witaminy D transkryptu i jej głównych metabolitów, a także do wyjaśnienia działania układu hormonalnego i D-rolę receptora witaminy D (witaminy D 3 receptor, VDR) w jego efektach genomicznych. Obecnie wiadomo, że niedobór witaminy D wiąże się nie tylko z upośledzoną homeostazą wapnia i chorobami szkieletowymi (krzywica, osteomalacja, osteoporoza). Niskie poziomy witaminy D we krwi są uważane za czynnik w patogenezie wielu przewlekłych chorób niezakaźnych, takich jak niektóre typy nowotworów złośliwych, zaburzenia autoimmunologiczne, cukrzyca typu 2, zespół metaboliczny, nadciśnienie tętnicze i inne choroby sercowo-naczyniowe, upośledzenie funkcji poznawczych i także niektóre infekcje (na przykład gruźlica). Omawia problem zwiększenia śmiertelności ze wszystkich przyczyn przy zmianie zawartości witaminy D w organizmie człowieka [1-8].

Gromadzenie dowodów na rolę witaminy D w regulacji wielu funkcji organizmu doprowadziło do zwiększenia liczby odpowiednich testów laboratoryjnych w diagnozowaniu tych chorób. Jednocześnie występuje tendencja do stosowania witaminy D w składzie różnych kompleksów witaminowo-mineralnych lub w monoterapii. Na przykład w Stanach Zjednoczonych sprzedaż leków zawierających witaminę D wzrosła dziesięciokrotnie w ciągu ostatnich 8 lat [9].

Jeśli wpływ witaminy D na metabolizm wapnia i układ kostny jest dobrze znany, efekty pozaskularylekcyjne (plejotropowe) nie są w pełni zrozumiałe, a dane z piśmiennictwa są sprzeczne i nie pozwalają na podanie konkretnych zaleceń dotyczących ich klinicznego zastosowania. Jednak nadal trwa debata na temat zalet aktywnych metabolitów witaminy D (alfakalcydolu i kalcytriolu) w porównaniu z jej naturalnymi formami w zapobieganiu upadkom i złamaniom związanym z osteoporozą.

Źródła witaminy D i jej metabolizm

Witamina D jest szeroko rozpowszechniona w przyrodzie, jej fotosynteza pod wpływem światła słonecznego występuje zarówno u zwierząt, jak iu roślin [10]. U ludzi głównym źródłem (do 80-90%) witaminy D jest cholekalcyferol (witamina D 3 ), utworzone w skórze pod wpływem promieni ultrafioletowych o długości fali 290-315 nm z 7-dehydrocholesterolu. Witamina D 2, lub ergokalcyferol, a częściowo cholekalcyferol dostają się do organizmu człowieka wraz z pożywieniem, zapewniając około 10-20% całkowitej ilości witaminy D (Tabela 1).

Witaminy D 2 i D 3 (dalej - witamina D) wchodzi do krążenia w postaci związanej z białkiem jako część chylomikronów i jest dostarczany do wątroby, gdzie ulega hydroksylacji i przekształca się w 25-dihydroksywitaminę D (25 (OH) D). Jest to główny metabolit krążący we krwi, który jest stosowany w praktyce klinicznej do określania całkowitego statusu witaminy D. 25 (OH) D jest biologicznie nieaktywną postacią i podlega hydroksylacji w nerkach z enzymem 1-alfa-hydroksylazy (CYP27B1), przekształcając się w aktywną formę - 1, 25-dihydroksywitamina D (1,25 (OH) 2 D). Zwiększenie lub zmniejszenie produkcji 1,25 (OH) 2 D w nerkach jest zdolny do fosforu w surowicy, wapnia, czynnika wzrostu fibroblastów 23 i wielu innych czynników. Zatem, zwiększając stężenie 1,25 (OH) 2 D prowadzi do tłumienia jego syntezy przez mechanizm sprzężenia zwrotnego, a także do zmniejszenia syntezy i wydzielania parathormonu (PTH) w komórkach przytarczyc. Jednak 1,25 (OH) 2 D, zwiększając ekspresję 24-hydroksylazy, ulega katabolizacji, przekształcając się w nieaktywną postać rozpuszczalną w wodzie i wydaloną z żółcią (rysunek).

1,25 (OH) 2 D, jako główny metabolit witaminy D, zwiększa wchłanianie wapnia w jelicie cienkim z powodu interakcji receptora witaminy D i receptora X kwasu retinowego. Witamina D jest hormonem steroidowym, a jego aktywny metabolit wynosi 1,25 (OH) 2 D - ligand dla czynników transkrypcyjnych. Rzeczywiście, wewnątrzkomórkowy VDR znajduje się w prawie wszystkich tkankach ludzkiego ciała. Wszystkie efekty witaminy D są realizowane poprzez jego receptor, głównie poprzez regulację ekspresji genów.

1,25 (OH) 2 D jest rozpoznawany przez jego receptor na osteoblastach, powodując ekspresję liganda receptora czynnika jądrowego kappa-B (aktywator receptora czynnika jądrowego, ligand kappa-B, RANKL). RANK, jako receptor RANKL na preosteoklastach, wiąże się z ligandem i promuje tworzenie dojrzałych osteoklastów z jego prekursorów. Odpowiednio osteoklasty mobilizują wapń i fosfor z tkanki kostnej podczas resorpcji, utrzymując w ten sposób normalny poziom tych makroelementów we krwi.

Oznaczanie niedoboru witaminy D i jej rozpowszechnienia

Większość profesjonalnych organizacji medycznych jako podstawa do określenia statusu witaminy D w organizmie wybrała poziom 25 (OH) D we krwi. Obecnie istnieją dwie główne opinie dotyczące minimalnego dopuszczalnego poziomu witaminy D we krwi. Zgodnie z zaleceniami IOM (Instytutu Medycyny Akademii Narodowych, Instytutu Medycyny Narodowych Akademii w Stanach Zjednoczonych) normalny poziom 25 (OH) D powinien wynosić 50 nmol / l lub 20 ng / ml i więcej; Niedobór witaminy D określa się, gdy zawartość 25 (OH) D we krwi jest w zakresie ≥ 25 i 28 ng / ml lub 69 nmol / l) [48]. Podobne wyniki uzyskano w ostatnich badaniach, w których uczestniczyło 2878 starszych mężczyzn. Wyjaśniono, że najniższe ryzyko zgonu stwierdzono na poziomie 25 (OH) D w zakresie 50-75 nmol / l. Wraz ze wzrostem zawartości witaminy D o ponad 60 nmol / l śmiertelność nie zmniejszyła się [49].

Metaanaliza wykonana przez L. Rejnmark i wsp., Która połączyła dane z 8 największych badań z 70 528 pacjentami, wykazała, że ​​witamina D w połączeniu z wapniem skuteczniej zmniejsza ryzyko śmierci niż przyjmowanie tylko witaminy D [50].

Badania sugerują, że witamina D wpływa na wskaźniki umieralności. Uważa się jednak, że wyższy poziom 25 (OH) D obserwuje się u osób z dobrym zdrowiem ogólnym, którzy prawidłowo odżywiają się i utrzymują odpowiedni poziom aktywności fizycznej.

Farmakologiczna korekta niedoboru D

Istnieją dwa główne typy niedoboru D-hormonu [8, 51] lub zespół niedoboru D. Pierwszy z nich wynika z niedoboru / niedoboru witaminy D. 3 - naturalna prohormon, który tworzy aktywny metabolit 1-alfa, 25 (OH) 2 D 3. Ten rodzaj niedoboru witaminy D jest związany z niedostateczną ekspozycją na słońce, a także nieodpowiednim przyjmowaniem tej witaminy z pożywieniem, stale nosząc odzież chroniącą ciało, co zmniejsza tworzenie się witaminy w skórze i prowadzi do zmniejszenia stężenia 25 (OH) w surowicy.

Inny rodzaj niedoboru witaminy D nie zawsze jest determinowany przez zmniejszenie produkcji D-hormonu w nerkach (przy takim typie niedoboru obserwuje się normalne lub nieznacznie podwyższone poziomy w surowicy), ale charakteryzuje się zmniejszeniem jego odbioru w tkankach (oporność na hormony), co jest uważane za w zależności od wieku.

Niedobór witaminy D jest jednym z istotnych czynników ryzyka wielu chronicznych chorób ludzi. Ważnym elementem zapobiegania tym chorobom jest uzupełnianie niedoboru witaminy D poprzez odpowiednią ekspozycję na słońce lub sztuczne promieniowanie UV. Zastosowanie preparatów witaminy D, szczególnie jej aktywnych metabolitów, jest obiecującym kierunkiem w leczeniu typowych patologii: wraz z tradycyjnymi metodami terapii otwiera nowe możliwości dla praktycznej medycyny [8, 51].

Zgodnie z ich aktywnością farmakologiczną preparaty witaminy D dzieli się na dwie grupy. Pierwsza z nich łączy natywne witaminy D z umiarkowaną aktywnością. 2 (ergokalcyferol) i D 3 (cholekalcyferol), a także strukturalny analog witaminy D. 3 - dihydrotachysterol. Witamina D 2 najczęściej stosowane w kompozycji preparatów multiwitaminowych dla dzieci i dorosłych. Przez aktywność 1 mg witaminy D. 2 odpowiednik 40 000 jm witaminy D. Zazwyczaj witamina D 2 Dostępne w kapsułkach lub tabletkach po 50 000 IU (1,25 mg) lub w tłustym roztworze iniekcyjnym 500 000 IU / ml (12,5 mg) w ampułkach. Leki bez recepty do podawania doustnego (roztwory) zawierają 8000 IU / ml (0,2 mg) witaminy D. 2. Zgodnie z zawartością składników aktywnych leki z tej grupy są klasyfikowane jako dodatki do żywności. Druga grupa obejmuje aktywny metabolit witaminy D. 3 i jego analogi: kalcytriol, alfakalcydol i inne [7, 8, 12, 51].

Mechanizm działania leków w obu grupach jest podobny do działania naturalnej witaminy D i polega na wiązaniu się z VDR w narządach docelowych. Aktywacja tych receptorów decyduje o odpowiednim działaniu farmakologicznym (zwiększona absorpcja wapnia w jelicie, zahamowanie zwiększonej resorpcji kości itp.). Różnice w działaniu poszczególnych leków mają głównie charakter ilościowy i są determinowane przez charakterystykę ich farmakokinetyki i metabolizmu. Tak więc preparaty z rodzimych witamin D 2 i D 3 są poddane 25-hydroksylacji w wątrobie, a następnie przekształceniu w nerkach w aktywne metabolity, które mają odpowiednie działanie farmakologiczne. W związku z tym i zgodnie z powyższymi powodami, procesy metabolizmu tych leków, z reguły, są zmniejszone u osób starszych, z różnymi typami i postaciami pierwotnej i wtórnej osteoporozy, u pacjentów cierpiących na choroby układu żołądkowo-jelitowego, wątroby, trzustki i nerek. (przewlekła niewydolność nerek), jak również u pacjentów otrzymujących, na przykład, leki przeciwdrgawkowe i inne leki, które zwiększają metabolizm 25 (OH) D do nieaktywnych pochodnych. Ponadto dawki witaminy D 2 i D 3 ich analogi w postaciach dawkowania (zwykle zbliżone do fizjologicznych potrzeb witaminy D - 200-800 IU / dzień) mogą, w warunkach fizjologicznych, zwiększać wchłanianie wapnia w jelicie, ale nie pozwalają na przezwyciężenie jego złego wchłaniania w różnych postaciach osteoporozy, które hamują wydzielanie PTH i nie mają wyraźnego pozytywnego wpływu na tkankę kostną [7, 8, 12, 51].

Niedobory te są pozbawione leków zawierających aktywne metabolity witaminy D. 3 (w ostatnich latach są wykorzystywane do celów leczniczych znacznie szerszych niż natywne preparaty witaminowe): 1-alfa, 25 (OH) 2 D 3 (kalcytriol, chemicznie identyczny z faktycznym hormonem D) i jego syntetyczna pochodna - 1-alfa (OH) D 3 (alfakalcidol). Oba leki są podobne pod względem właściwości farmakologicznych i mechanizmu działania, ale różnią się parametrami farmakokinetycznymi, tolerancją i niektórymi innymi cechami [7, 8, 12, 51].

Ze znacznymi podobieństwami w właściwościach i mechanizmach działania między preparatami aktywnych metabolitów witaminy D istnieją zauważalne różnice. Cechą alfakalcydolu jako proleku jest to, że jak już wspomniano, przekształca się w aktywną formę, metabolizowaną w wątrobie do 1-alfa, 25 (OH) 2 D 3, i, w przeciwieństwie do preparatów natywnej witaminy D, nie wymaga hydroksylacji nerkowej, co umożliwia jej stosowanie u pacjentów z chorobami nerek, a także u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek. Jednakże ustalono, że działanie kalcytriolu rozwija się szybciej i towarzyszy mu wyraźniejsze działanie hiperkalcemiczne niż działanie alfakalcydolu, podczas gdy ten ostatni ma najlepszy wpływ na tkankę kostną. W Rosji najczęściej używanym lekiem jest Alfacalcidol Alpha D 3 -Tev.

Preparaty natywnych witamin D 2 i D 3, a ich aktywne metabolity należą do najbardziej dobrze tolerowanych i bezpiecznych leków do zapobiegania i leczenia osteoporozy. Czynniki te mają ogromne znaczenie praktyczne ze względu na fakt, że stosowanie witaminy D jest zwykle dość długie (przez miesiące, a nawet lata). Obserwacje kliniczne sugerują, że częstość występowania działań niepożądanych przy użyciu natywnych witamin D 2 i D 3, a ich aktywne metabolity są porównywalne [52-54]. Częstość występowania hiperkalcemii za pomocą alfakalcydolu wynosi zaledwie 0,22% [55].

Międzynarodowe i krajowe doświadczenia dotyczące stosowania aktywnego metabolitu witaminy D - kalcytriolu i alfakalcydolu - w profilaktyce i leczeniu różnych typów i postaci osteoporozy, a także w zapobieganiu upadkom i złamaniom podsumowano w tabeli. 4 [7, 56].Tak więc preparaty witaminy D to grupa skutecznych i bezpiecznych leków stosowanych głównie w chorobach, w patogenezie której główną rolę odgrywa niedobór / niedobór witaminy D i powiązany metabolizm mineralny. Preparaty natywnej witaminy D, zwłaszcza w dawkach fizjologicznych, ze względu na korektę endogennego niedoboru / niedoboru D mają działanie profilaktyczne w krzywicy, a także w procesie osteoporotycznym - mogą zmniejszać jego intensywność i zapobiegać rozwojowi złamań. Stosowanie leków natywnej witaminy D jest wskazane głównie w pierwszym typie niedoboru D, ze względu na brak nasłonecznienia i dostaw witaminy D z pożywienia. Preparaty aktywnych metabolitów witaminy D (alfakalcydol i kalcytriol) są wskazane zarówno dla pierwszego, jak i drugiego typu niedoboru D. Ze względu na znacznie wyższą aktywność farmakologiczną natywnych leków witaminy D, są one w stanie przezwyciężyć oporność tkanki VDR na agonistę, nie muszą być metabolizowane w nerkach, aby stały się aktywne. Preparaty aktywnych metabolitów witaminy D mają działanie profilaktyczne i terapeutyczne w różnych typach i postaciach osteoporozy, zmniejszają ryzyko upadków; można je stosować zarówno w monoterapii, jak iw połączeniu z innymi środkami przeciw osteoporozie (na przykład z bisfosfonianami, hormonalną terapią zastępczą) i solami wapnia. Indywidualna selekcja dawek kalcytriolu i alfakalcydolu pozwala zminimalizować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, co w połączeniu z zapobieganiem nowym złamaniom, eliminacją zespołu bólowego i poprawą aktywności ruchowej, przyczynia się do poprawy jakości życia pacjentów, zwłaszcza starszych i starszych.

Wysoki poziom niedoboru D w populacji i ustanowienie jego związku z szeregiem powszechnych chorób pozakosadowych (sercowo-naczyniowych, onkologicznych, neurologicznych itp.) Determinują wykonalność dalszych badań nad ustanowieniem leczenia lekami z grupy aktywnych metabolitów witaminy D.

Dodatkowe Artykuły O Tarczycy

Ludzka trzustka pełni niezastąpione funkcje, uczestnicząc w procesach trawiennych. Organ ten wydziela specjalne substancje do jelit, które są niezbędne do rozkładu i przyswajania pokarmu.

Możesz również zapisać się w dogodnym dla siebie czasie.JądraJądra są połączonym narządem gruczołowym, z wydzielaniem zewnętrznym i wewnętrznym, wytwarzającym plemniki, zewnętrzny sekret, męskie i żeńskie hormony płciowe.

Fizjologia człowieka jest złożonym naturalnym mechanizmem, który przeszedł miliony lat ewolucji. Zachowanie się osoby w społeczeństwie, jego stan wewnętrzny, samorealizacja, samoświadomość są spowodowane prawidłową pracą narządów wewnętrznych.